Mình xin phép tóm tắt một cách ngắn gọn lại cốt truyện Diablo3 như sau:
Act1: Một cuộc tranh cãi giữa Imperius và Tyrael đã dẫn đến kết quả Tyrael từ bỏ số phận một Archangel, vứt bộ cánh thiên thần và trở thành người thường, rơi xuống tu viên Tristram như một thiên thạch. Cú va chạm này khiến cho Dekard Cain mất tích.
Người anh hùng đến với Tristram, giúp đỡ Leah, cháu của Cain đi tìm tung tích của ông. Leah là con của Andria, phủ thủy bán máu mà chúng ta gặp tại màn 1 của Diablo 2. Cha cô chết khi bảo vệ Tristram, mẹ cô mất tích, và cô được Cain chăm sóc. Cuộc hành trình bên dưới tu viện Tristram dẫn đến cuộc đụng độ với Leoric King, Bạch Cốt Vương. Sau khi tiêu diệt Leoric King, người anh hùng cứu được Cain và một người vô danh mất trí nhớ. Ông ta chỉ nhớ mình có một thanh kiếm.
Cain đề nghị người anh hùng tìm thanh kiếm cho người đàn ông vô danh kia. Trong cuộc tìm kiếm, họ bất ngờ chạm trán với các tín đồ của dòng đạo Cultis do nữ quỷ Magda cầm đầu. Các mảnh vỡ của thanh kiếm được mang về cho Cain. Magda khống chế cả 2 ông cháu Cain đề chiếm lấy thanh kiếm, nhưng Leah đã phản kháng dữ dội. Magda giết chết Cain và bắt người đàn ông vô danh đi.
Trước khi chết, Cain hợp các mảnh vỡ lại thành thanh kiếm. Magda trong cuộc nói chuyện đã để lộ ra âm mưu đánh chiếm Caldeum của Belial, chúa tể dối trá. Người anh hùng đi tìm người đàn ông vô danh, chạm trán với con quỷ The Butcher do Magda hồi sinh. Giết chết The Butcher, họ tìm thấy người đàn ông kia và đưa cho ông thanh kiếm. Ông nhớ ra, mình là Tyrael, tổng lãnh thiên thần của công lý. Hết Act 1.
Act2: Nhóm tìm đến Caldeum và nhận ra ấu chúa của vương quốc đang bị Belial thao túng. Lần theo dấu vết dòng đạo Cultis, cả nhóm tiêu diệt Magda, đồng thời cứu được một người phụ nữ. Đó chính là Andria, mẹ của Leah.
Andria cho biết, để tiêu diệt Belial, phải phong ấn linh hồn hắn trong viên đá Black SoulStone. Viên đá này do pháp sư Zoltun Kulle xấu xa điều khiển. Họ triệu hồi linh hồn Zultun Kulle. Kulle bắt họ tìm các phần thân thể mình, bao gồm đầu, thân mình và linh hồn để hồi sinh ông ta. Sau khi hồi sinh, nhóm anh hùng phải tiêu diệt Kulle để chiếm viên Black SoulStone.
Lúc này, Belial đã tấn công vào thành thị Caldeum. Nhóm anh hùng xông vào phủ ấu chúa và phát hiện ấu chúa hóa thân thành Belial. Họ tiêu diệt Belial, phong ấn linh hồn hắn vào viên đá Black SoulStone và giao cho Leah cất giữ.
Act3: Leah chịu ảnh hưởng của viên đá phong ấn. Trong giấc mơ, cô thấy Azmodan kéo quân đội xâm chiếm đỉnh Areat, trong nỗ lực chiếm viên đá và thâu tóm thế giới. Cả nhóm tìm đến Areat và phát hiện đội quân đã đánh chiếm Bastion's Keep. Họ giúp đỡ quân đội thủ thành tại đây. Leah kiệt sức khi giữ Black Soulstone, Adria yêu cầu Leah cố gắng.
Trong lúc phá hủy các vũ khí của Azmodan, người anh hùng đi qua các hầm ngục và tiêu diệt Ghom, con quỷ phàm ăn của Belial. Họ biết rằng cần phải phá hủy trái tim của Azmodan, nằm tại Heart Of Sin, sâu bên dưới núi Areat, do Cydea canh giữ.
Nhóm anh hùng tìm tới hệ thống hầm ngầm, tiêu diệt Siegebreaker, ác quỷ giữ cửa, sau đó tiêu diệt Cydea và phá hủy trái tim. Tiếp tục tiến sâu vào lãnh địa cuối, họ đụng độ Azmodan và tiêu diệt hắn. Linh hồn Azmodan tiếp tục được phong ấn vào Black Soulstone.
Quay về Bastion's Keep, bất ngờ Adria lộ nguyên hình là tay sai của Diablo. Cô ta đánh gục Tyrael, và thức tỉnh Diablo bằng một nghi thức mà Leah là vật tế. Diablo sống dậy bằng thân xác Leah, cùng với sức mạnh của Black Soulstone.
Act4: Diablo tiến đánh Hight Heaven và chạm trán Imperius. Hắn hạ gục Imperius, phá hủy Diamond Gate. Hight Heaven tan hoang.
Người anh hùng cùng với Tyrael tiến lên Hight Heaven, ngăn chặn âm mưu của Diablo, tiêu diệt các tay sai của hắn bao gồm Iskatu, Rakanoth và thiên thần sa ngã Izual. Sau đó người anh hùng một mình chạm trán với Diablo tại Crystal Arch và tiêu diệt hắn. Cuộc chiến kết thúc. Tyrael một lần nữa trở thành Tổng Lãnh Thiên Thần. Hết.