Khởi đầu của vương quốc
Mặc dù Viên Thuật biết rằng Tôn Sách có ý định ra đi, nhưng ông ta tin rằng Tôn Sách không thể đánh bại Lưu Do. Vì thế ông ta đã đồng ý cho Tôn Sách đem khoảng 1.000 bộ binh cùng một lực lượng nhỏ kỵ binh đi. Cùng với vài trăm người tình nguyện theo mình, Tôn Sách tiến tới Lịch Dương, tại đây ông đã tăng cường được sức mạnh của mình lên tới trên 5.000 quân nhờ thu được nhiều hào kiệt vùng Giang Đông. Sau đó ông đã bắt đầu tấn công dọc theo sông Dương Tử và chiếm đóng vị trí chiến lược Ngưu Chử (牛渚, ngày nay ở tây nam Mã An Sơn, An Huy) vào năm 195.
Hai đồng minh của Lưu Do sau đó từ Bành Thành và Hạ Bi kéo xuống phía nam để giúp Lưu Do. Tôn Sách quyết định tấn công một trong hai đoàn quân này do Trích Dung (笮融) chỉ huy, ông này đóng quân tại Mạt Lăng. Sau khi bị thất bại trong mấy trận đầu, Trích Dung lui vào phòng ngự và từ chối giao đấu trên chiến trường. Tôn Sách đưa quân lên phía bắc và tấn công Tiết Lễ (薛禮). Mặc dù Tiết Lễ nhanh chóng thua trận và bỏ chạy, nhưng bộ hạ của Lưu Do là Phàn Năng (樊能) và những người khác đã tập hợp lực lượng của mình và tấn công lại tại Ngưu Chử. Quay về, Tôn Sách đánh bại Phàn Năng và giữ được Ngưu Chử. Sau đó ông lại tấn công Trích Dung. Tuy nhiên, ông bị dính tên vào đùi. Quay về Ngưu Chử, ông cho loan tin giả là đã bị giết chết trong trận đánh vừa qua. Trích Dung tin điều đó và đem quân tấn công. Tôn Sách lừa cho quân của Trích Dung vào ổ mai phục và tiêu diệt đội quân này. Khi Trích Dung biết rằng Tôn Sách còn sống thì ông ta lại càng tăng cường phòng ngự.
Tôn Sách sau đó tạm thời bỏ qua kế hoạch tấn công Trích Dung và tập trung lực lượng vào Khúc A. Sau khi toàn bộ khu vực xung quanh lần lượt bị Tôn Sách chiếm đóng thì Lưu Do đã bỏ thành và chạy về phía nam tới Dự Chương (豫章, ngày nay là Nam Xương, Giang Tây) và sau đó chết tại đây. Do Tôn Sách giữ vững kỷ luật trong quân đội của mình nên ông đã thu được sự ủng hộ của người dân khu vực và thu được nhiều người có tài năng, như Trần Vũ, Chu Thái, Tưởng Khâm, Trương Chiêu, Trương Hoành và Lã Phạm v.v. Sau đó ông lấn sâu vào Dương Châu và chiếm Cối Kê (會稽, ngày nay là Thiệu Hưng, Chiết Giang), thái thú Hội Kê là Vương Lang (王郎) phải bỏ chạy. Tôn Sách lấy Cối Kê làm căn cứ của mình và đánh bại đội quân thổ phỉ của Nghiêm Bạch Hổ (嚴白虎) ở Ngô Quận. Nghiêm Bạch Hổ sai em trai là Nghiêm Dư (嚴輿) tới giảng hòa với Tôn Sách và chia đôi vùng Giang Đông, nhưng Tôn Sách không đồng ý và tự tay giết chết sứ giả. Do Nghiêm Dư là chiến binh dũng mãnh nhất trong số những người của Nghiêm Bạch Hổ, nên cái chết của ông này đã làm họ lo sợ và nhanh chóng bị đánh tan. Tôn Sách sau đó cử các bộ hạ thân tín tới quản lý Đan Dương và Dự Chương, từ đó ông đã chia một quận mới, gọi là Lư Lăng (廬陵). Chiến dịch của ông, từ khi chiếm Ngưu Chử cho đến khi chiếm toàn bộ khu vực đông nam sông Dương Tử, chỉ mất chưa tới 1 năm. Ông sau đó đánh bại và nhận được sự phục vụ của Tổ Lãng (祖朗), thái thú Đan Dương, và Thái Sử Từ (太史慈), thủ lĩnh đám tàn quân của Lưu Do; ông cũng đã hàng phục được Hoa Hâm (華歆), một trong số các thủ lĩnh tàn quân của Lưu Do. Vì thế, ngoại trừ đội quân tuy rải rác nhưng còn đông của Nghiêm Bạch Hổ ra thì vùng đất phía nam sông Dương Tử về cơ bản đã được hòa bình.
Tuy nhiên, những người của bộ lạc Sơn Việt thì lại không dễ dàng như vậy. Để chống lại những cuộc nổi dậy liên tục của người Sơn Việt trong nhiều năm sau đó, Tôn Sách đã cho Hạ Tề (賀齊) làm chỉ huy một đội quân để chinh phục người Sơn Việt. Hạ Tề sau này trở thành một viên tướng giành được thắng lợi lớn, trên thực tế, việc Tôn Sách bổ nhiệm ông là bước đi đầu tiên rất quan trọng trong việc nhà nước Đông Ngô chinh phục các bộ lạc Sơn Việt này.
[sửa] Cuộc sống sau đó
Năm 195, Viên Thuật tự xưng làm hoàng đế, hiệu là Trọng Thị. Sau khi bị Lã Bố đánh bại, Viên Thuật có gửi thư cho Tôn Sách để mượn quân. Trong thư gửi trả lời Viên Thuật, Tôn Sách đã cự tuyệt và cắt đứt mọi ràng buộc với ông này. Trong cố gắng nhằm tranh thủ sự ủng hộ của Tôn Sách, một lãnh chúa mới nổi là Tào Tháo sau đó đã đề cử ông vào chức vụ Thảo nghịch tướng quân (討逆將軍) và tước phong là Ngô hầu (吳侯)[2]. Năm 199, Viên Thuật ốm chết cùng với triều đại ngắn ngủi của mình. Em họ ông ta là Viên Dận (袁胤) lo sợ Tào Tháo và rời bỏ Thọ Xuân. Đem theo quan tài Viên Thuật và đội quân của ông này, Viên Dận đến Hoán Thành (皖城, ngày nay là huyện Tiềm Sơn, An Huy) để theo Lưu Huân (劉勳). Do Lưu Huân không có đủ lương thực trong địa hạt của mình để nuôi thêm quân, nên ông ta đã dẫn quân về phía nam tới cướp bóc Hả Hôn (海昏, phía đông của huyện Vĩnh Tu, Cửu Giang, Giang Tây ngày nay).
Tôn Sách đang trên đường đem quân tấn công Hoàng Tổ tại Hạ Khẩu (夏口, ngày nay là Hán Khẩu, Vũ Hán, Hồ Bắc) thì nhận được tin. Ông quay lại và chiếm được Hoán Thành khi đó đã không được bảo vệ tốt, tiếp quản toàn bộ số quân cũ của Viên Thuật khoảng 30.000 người. Nghe tin căn cứ của mình đã mất, Lưu Huân chạy về phía tây và tìm kiếm sự hỗ trợ của Hoàng Tổ, ông này đã gửi 5.000 thủy quân thiện chiến tới giúp. Tôn Sách đánh bại Lưu Huân và ông ta phải chạy về phía bắc để theo Tào Tháo. Tôn Sách thu được trên 2.000 quân cùng 1.000 tàu thuyền của Lưu Huân và tiến quân đánh Hoàng Tổ. Mặc dù đã được tăng cường thêm quân từ phía Lưu Biểu, nhưng Hoàng Tổ đã thất bại cay đắng.
Tôn Sách vào năm 199 đã chiếm được toàn bộ miền nam Trung Quốc. Do bị đe dọa ở phía bắc là Viên Thiệu nên chưa thể chia sẻ sự quan tâm của mình, vì thế Tào Tháo cố gắng tăng cường liên minh với Tôn Sách bằng cách gả cháu gái của mình cho em Tôn Sách là Tôn Khuông (孫匡). Đến lượt mình, Tôn Sách cũng đồng ý gả con gái của Tôn Bôn (Phần) cho con trai của Tào Tháo là Tào Chương.
Thái thú cũ của Ngô Quận (吳郡, phía nam của Tô Châu ngày nay, Giang Tô) là Hứa Cống (許貢) đã từ lâu chống lại Tôn Sách. Hứa Cống gửi mật thư về cho Hán Hiến Đế, khuyên vua nên triệu hồi Tôn Sách về kinh do ông cảm nhận rằng Tôn Sách là một anh hùng có thể sánh với Hạng Vũ và là quá nguy hiểm để cho phép Tôn Sách chiếm giữ lãnh thổ. Tuy nhiên, bức mật thư đã bị các quan lại ưa Tôn Sách chặn lại, Tôn Sách mời Hứa Cống tới và giết chết. Những người trung thành với Hứa Cống sau đó chờ đợi cơ hội trả thù.
Năm 200, Tào Tháo đánh trận quyết định với Viên Thiệu tại Quan Độ, dọc theo bờ sông Hoàng Hà, để kinh đô và căn cứ của ông ta tại Hứa Xương vào tình thế ít được bảo vệ. Người ta cho rằng Tôn Sách đã vạch ra kế hoạch tấn công Hứa Xương dưới ngọn cờ giải cứu Hán Hiến Đế, khi đó đang bị Tào Tháo kiểm soát gắt gao. Công việc chuẩn bị cho cuộc tấn công đang diễn ra thì Tôn Sách bị rơi vào nơi phục kích của 3 bộ hạ cũ của Hứa Cống trong một cuộc đi săn đơn độc. Một trong số ba người này đã kịp bắn một mũi tên trúng má Tôn Sách trước khi người của Tôn Sách kịp đến và giết chết những kẻ ám sát. Về cái chết của Tôn Sách có nhiều giả thiết khác nhau (xem dưới đây). Một kịch bản được chấp nhận nhiều nhất là ông ta chết ngay trong đêm đó.
Một kịch bản khác cho rằng Tôn Sách còn sống thêm được một thời gian nữa. Các thầy thuốc nói với Tôn Sách là ông cần phải nghỉ ngơi đúng 100 ngày để vết thương được bình phục, nhưng một hôm Tôn Sách nhìn vào trong gương và khi nhìn thấy vết sẹo đã điên tiết lên và đập vỡ bàn. Chuyển động mạnh đã làm vết thương vỡ ra và ông chết trong đêm đó. Mặc dù khi đó có một con trai chưa sinh ra, nhưng Tôn Sách đã truyền lại di sản cho em trai là Tôn Quyền. Năm 222, khi Tôn Quyền tự xưng làm hoàng đế đầu tiên của Đông Ngô, ông đã phong Tôn Sách làm Trường Sa Hoàn Vương (長沙桓王).
Dòng dõi Tôn Sách được kế tiếp bằng con trai sinh ra sau khi cha mất là Tôn Thiệu (孫紹), cũng như ít nhất là hai (có thể là ba) con gái, một người lấy Chu Kỷ (朱紀), người kia lấy Cố Thiệu (顧卲) và sau đó là Lục Tốn (陆逊). Tôn Thiệu sinh được một con trai là Tôn Phụng (孫奉), sau này bị Tôn Hạo tử hình với tội danh được gán cho là phản bội do ông này rất nổi tiếng.