Hiểu hiệu quả vaccine: outcome chánh và outcome gián tiếp
Thông tin về hiệu quả vaccine made in Vietnam gây ra nhiều lẫn lộn. Cái note này sẽ giải thích 2 loại outcome (kết cục): outcome chánh (clinical outcome) và outcome gián tiếp (surrogate outcome). Phân biệt hai outcome này thì sẽ tránh hiểu sai lệch bởi báo chí về vaccine made in Vietnam.
Lấy gì để đánh giá hiệu quả của một vaccine? Câu trả lời đơn giản nhứt là số ca nhiễm mà vaccine có thể ngừa được. Trong trường hợp này, outcome chánh chính là số ca nhiễm.
Làm sao biết vaccine có thể ngừa nhiễm virus? Nhà nghiên cứu phải thiết kế nghiên cứu với 2 nhóm tương đương nhau. Nhóm được tiêm vaccine giả (còn gọi là nhóm chứng) và nhóm được tiêm vaccine thật. Nếu vaccine có hiệu quả thì số ca bị nhiễm ở nhóm vaccine phải thấp hơn nhóm chứng. Thấp hơn bao nhiêu để gọi là có ý nghĩa thì đó là việc của phân tích thống kê.
Nhưng vấn đề là để có đủ số ca nhiễm cho phân tích thống kê, đòi hỏi phải (a) tăng số tình nguyện viên trong nghiên cứu, hoặc/và (b) kéo dài thời gian nghiên cứu. Nhiều nghiên cứu thiết kế với số tình nguyện viên cố định, nên họ chỉ có cách thứ hai là tăng thời gian theo dõi. Nhưng có khi tăng thời gian theo dõi vẫn không đủ số ca nhiễm để đạt mức độ 'có ý nghĩa thống kê' và nghiên cứu có thể phải dừng lại.
1. Outcome gián tiếp là gì?
Thay vì dựa vào số ca nhiễm là outcome, nhà nghiên cứu có thể dùng outcome gián tiếp mà thuật ngữ tiếng Anh gọi là 'surrogate outcome'. Nói một cách ngắn gọn, outcome gián tiếp là một chỉ số sinh hoá có tương quan với outcome chánh, nhưng mối tương quan không hoàn hảo.
Ví dụ như trong chuyên ngành loãng xương chúng tôi, outcome chánh là gãy xương, còn outcome gián tiếp là mật độ xương (đo bằng máy DXA). Lí do là người có mật độ xương thấp có nguy cơ gãy xương cao hơn người có mật độ xương cao, nhưng mối liên quan này không phải là xác định: người có mật độ xương cao vẫn có thể bị gãy xương, và ngược lại, người có mật độ xương thấp vẫn có thể không bị gãy xương.
Một ví dụ khác về outcome gián tiếp là chuyên ngành tim mạch. Trong các nghiên cứu về bệnh tim mạch, outcome chánh là đột quị vì đó là outcome có ý nghĩa lâm sàng. Nhưng nghiên cứu dựa vào đột quị thì số cỡ mẫu rất cao, nên nhà nghiên cứu phải 'né' bằng cách đặt ra một outcome gián tiếp: huyết áp.
Tại sao huyết áp? Tại vì người có huyết áp cao có nguy cơ bị đột quị cao, và người có huyết áp bình thường có nguy cơ bị đột quị thấp. Nhưng mối liên quan giữa huyết áp và đột quị là mối liên quan bất định. Không phải 100% người có huyết áp cao đều bị đột quị, và không phải 100% người có huyết áp bình thường không bị đột quị. Chính vì sự bất định này mà nghiên cứu dựa vào outcome gián tiếp không có giá trị lâm sàng cao.
2. "Sinh miễn dịch" là gì?
Trong nghiên cứu vaccine, cũng có outcome chánh và outcome gián tiếp. Như đề cập trên, outcome chánh là số ca nhiễm nCov. Còn outcome gián tiếp thường là chỉ số 'sinh miễn dịch'. Nói 'sinh miễn dịch' có lẽ đa số các bạn không hiểu là gì đâu. Do đó, tôi cần đôi ba dòng giải thích.
Đa số các vaccine có cơ chế chánh là sản sinh ra các kháng thể đặc hiệu cho từng kháng nguyên. (Xin nhắc lại rằng kháng nguyên tồn tại trên bề mặt của các virus). Một kháng thể rất quan trọng là NAb (viết tắt chữ Neutralizing Antibody), và kháng thể này nó có chức năng chận con virus không cho xâm nhập vào tế bào con người. Thành ra, kích thích NAbs chống lại SARS-Cov-2 là mục tiêu số 1 của các vaccine.
Vậy NAb có liên quan gì đến nhiễm nCov không? Rất tiếc là cho đến nay vẫn chưa có nghiên cứu đoàn hệ nào để trả lời câu hỏi đó. Tuy nhiên, có những nghiên cứu 'đi vòng' để gián tiếp trả lời câu hỏi [1]. Trong nghiên cứu này các nhà nghiên cứu so sánh tỉ lệ dương tính test nhanh giữa nhóm có NAb dương tính và NAb âm tính. Họ thấy rằng những người với NAb dương tính có xác suất có kết quả test dương tính thấp hơn người với NAb âm tính. Nhưng như các bạn thấy trong hình này, mức độ liên quan rất yếu, hiểu theo nghĩa mức độ khác biệt giữa 2 nhóm khá thấp.
Điều này có nghĩa là gì? Kết quả đó có nghĩa là NAb KHÔNG hẳn là một chỉ số tốt có thể phân định giữa người bị nhiễm và không bị nhiễm. Các tác giả bài báo không đề cập đến điều này, nhưng có lẽ họ chưa hiểu hết kết quả phân tích của mô hình Cox chớ chẳng phải dấu giếm gì.
Các bạn có lẽ sẽ hỏi: vậy nghiên cứu dựa vào outcome chánh và nghiên cứu dựa vào outcome gián tiếp, cái nào có giá trị hơn?
Câu trả lời dĩ nhiên là nghiên cứu với outcome chánh quan trọng hơn, liên đới hơn, và có giá trị khoa học hơn nghiên cứu với outcome gián tiếp. Đã nói là 'gián tiếp' thì nó không có giá trị khoa học bằng outcome thật. Người ta muốn biết thuốc có giảm đột quị hay không, chớ không hẳn muốn biết tăng giảm huyết áp ra sao. Tương tợ, người ta muốn biết vaccine có giảm nhiễm virus hay không, còn các chỉ số gián tiếp chỉ là ... khoa học.
Outcome chánh có giá trị lâm sàng. Các nhà chức trách phê chuẩn vaccine dựa vào outcome chánh (nhiễm virus), chớ không dựa vào outcome gián tiếp. Tuy nhiên, outcome gián tiếp có thể giúp giải thích tại sao vaccine có hiệu quả giảm nhiễm virus.
Do đó, khi nói 'hiệu quả' (efficacy), người đọc cần phải biết hiệu quả đó được đo trên outcome nào. Nếu là outcome gián tiếp (chỉ số miễn dịch chẳng hạn) thì chỉ có ý nghĩa tham khảo mà thôi. Nếu outcome chánh (như giảm số ca nhiễm) thì đó mới là hiệu quả thật của vaccine.
Xin các nhà báo chú ý và phân biệt hai loại outcome để mai kia mốt nọ không bị 'dẫn dắt' bởi giới khoa học mà bản thân họ có thể chịu sự chi phối của tư lợi.
Bản trên blog dễ đọc hơn:
https://nguyenvantuan.info/2021/09/02/hieu-dung-hieu-qua-vaccine-outcome-chanh-va-outcome-gian-tiep
____
[1]
https://www.nature.com/articles/s41467-021-22958-8
.
